Al Ministro della salute. — Per sapere – premesso che:
l'atrofia muscolare spinale (Sma) è una malattia neuromuscolare rara caratterizzata dalla perdita dei motoneuroni, ovvero quei neuroni che trasportano i segnali dal sistema nervoso centrale ai muscoli, controllandone il movimento. Di conseguenza, la patologia provoca debolezza e atrofia muscolare progressiva, che interessa, in particolar modo, gli arti inferiori e i muscoli respiratori;
la Sma ha un'incidenza di circa 1 paziente su 10 mila nati vivi e rappresenta, ad oggi, la più comune causa genetica di morte infantile, non essendo disponibile una cura risolutiva;
a seconda dell'età in cui insorge la malattia e sulla base della gravità dei sintomi, sono state distinte quattro diverse varianti di atrofia muscolare spinale: Sma di tipo 1, la forma più grave di Sma, che esordisce prima dei 6 mesi d'età, compromette l'acquisizione delle capacità motorie, la respirazione e la deglutizione, e nella maggior parte dei casi porta al decesso dei bambini che ne sono affetti entro i 2 anni di vita; Sma di tipo 2 e di tipo 3 che presentano varianti meno severe della condizione ed esordiscono, rispettivamente, tra i 6 e i 18 mesi di vita, e dopo i 12 mesi di vita (solitamente tra l'infanzia e l'adolescenza); Sma di tipo 4 che, infine, esordisce in età adulta e rappresenta, in assoluto, la forma meno grave di atrofia muscolare spinale;
nel 2019, l'agenzia statunitense Food and Drug Administration (Fda) ha approvato la prima terapia genica (Zolgensma) in grado di arrestare la progressione dell'atrofia muscolare spinale attraverso una sola infusione;
nel marzo 2020, l'Ema ha dato parere positivo alla terapia, raccomandando l'autorizzazione all'immissione in commercio condizionata di Zolgensma per il trattamento di alcuni tipi di pazienti affetti da atrofia muscolare spinale (prevalentemente rientranti nella variante di tipo 1) fino a 21 chilogrammi di peso;
il 17 novembre 2020, in seguito alla fase di sperimentazione svolta nel nostro Paese sin dall'agosto del 2018 e in attesa di autorizzarne l'uso, l'Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha approvato l'accesso anticipato per i pazienti affetti da SMA di tipo 1 fino ai 6 mesi di età, inserendo Zolgensma nell'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale ai sensi della legge del 23 dicembre 1996, n. 648;
ad oggi, malgrado le dichiarazioni pubbliche dei vertici dell'Agenzia, l'Aifa non ha ancora posto in essere i necessari adempimenti affinché anche nel nostro Paese, in ossequio alle determinazioni avvenute in sede europea e come già avviene in Germania, Francia, Portogallo e Grecia, sia consentito il trattamento con Zolgensma per soggetti fino a 21 chilogrammi;
tra gli Stati che hanno dato il via libera al farmaco, nessuno ha quindi limitato l'accesso come in Italia;
tale giustificata disparità ha portato diverse famiglie di bambini maggiori di 6 mesi di età affetti da Sma di tipo 1 a lanciare appelli pubblici e raccolte fondi per l'acquisto del farmaco e assicurare il trattamento mediante altre vie;
tra loro, vi è anche la famiglia del piccolo Paolo, di 15 mesi di età, a cui non è stato possibile somministrare la terapia, perché ha scoperto la malattia dopo i 6 mesi –:
se intenda adottare le iniziative di competenza affinché l'Agenzia italiana del farmaco estenda i criteri di accesso alla terapia in linea con gli altri Paesi in Europa;
se intenda, per quanto di competenza, acquisire da Aifa delucidazioni con riguardo ai ritardi nell'adeguamento alle raccomandazioni europee in merito all'accesso al farmaco per i pazienti oltre i 6 mesi di età.
Seduta del 14 giugno 2022
Risposta del sottosegretario di Stato per la Salute Andrea Costa, replica di Ubaldo Pagano
ANDREA COSTA, Sottosegretario di Stato per la Salute. Grazie, Presidente. Nel merito della questione delineata nell'interpellanza in esame, concernente l'introduzione di programmi nazionali di screening neonatale per la diagnosi tempestiva, desidero segnalare che la modifica dell'allegato 1 “Prevenzione collettiva e sanità pubblica” al DPCM 12 gennaio 2017, a seguito dei lavori dell'apposito gruppo istituito presso questo Ministero, è all'attenzione della Commissione per l'aggiornamento dei LEA e la promozione dell'appropriatezza nel Servizio sanitario nazionale e potrà costituire parte integrante del previsto prossimo aggiornamento complessivo dei livelli essenziali di assistenza. Le problematiche relative al farmaco Zolgensma sono state oggetto di risposta per altri atti di sindacato ispettivo parlamentare, in considerazione del particolare rilievo e dell'importanza della tematica. La specialità medicinale Zolgensma è stata approvata con autorizzazione condizionata, con procedura centralizzata europea, dalla Commissione Europea con la decisione C(2020)3362 del 18 maggio 2020 e inserita nel Registro comunitario dei medicinali con il numero EU/1/20/1443. La specialità in questione ha ricevuto la designazione di “farmaco orfano per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale prossimale”. A seguito dell'istanza, presentata dall'azienda farmaceutica Novartis, di classificazione in regime di rimborsabilità a carico del Servizio sanitario nazionale e a seguito del parere della Commissione tecnico-scientifica, l'Aifa ha disposto, con la determinazione n. 126266 del 12 novembre 2020, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 286 del 17 novembre 2020, l'inserimento del medicinale Zolgensma nell'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale, ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648, per il trattamento entro i primi sei mesi di vita dei pazienti con diagnosi genetica o diagnosi clinica di atrofia muscolare spinale di tipo 1. Successivamente, all'esito di ulteriori approfondimenti condotti dall'Aifa e dei pareri espressi nelle varie sedute dalla Commissione tecnico-scientifica, nonché dal Comitato prezzi e rimborso, l'Aifa ha adottato la determinazione n. 277 del 10 marzo 2021, anch'essa pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 62 del 13 marzo 2021, con la quale ha proceduto ad approvare la specialità medicinale Zolgensma ai fini dell'autorizzazione all'immissione in commercio e della rimborsabilità da parte del Servizio sanitario nazionale nei termini che seguono:
“Zolgensma è indicato per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale (SMA) in pazienti con peso fino a 13,5 chilogrammi e diagnosi clinica di SMA di tipo 1 ed esordio nei primi sei mesi di vita; oppure diagnosi genetica di SMA di tipo 1 (mutazione biallelica nel gene SMN1 e fino a due copie del gene SMN2).” Alla specialità medicinale Zolgensma è stata riconosciuta altresì l'innovatività per 12 mesi, rinnovabile, e la stessa è stata inserita tra i farmaci sottoposti al registro di monitoraggio Aifa. I due criteri indicati da Aifa, che limitano l'accesso al trattamento con Zolgensma, escludendo i pazienti con SMA in fase molto avanzata di malattia, sono ampiamente supportati da evidenze scientifiche, dai dati della letteratura scientifica, dalla plausibilità biologica secondo aspetti eziopatogenesi e fisiopatologici alla base della malattia e dalla valutazione estensiva effettuata dall'Agenzia europea per i medicinali. Altri criteri di esclusione dal trattamento farmacologico a carico del Servizio sanitario nazionale, rispetto all' indicazione autorizzata da EMA, sono: la mutazione biallelica del gene SMN1 e tre copie del gene SMN2, in assenza di una diagnosi clinica di SMA di tipo 1, e il peso del bambino maggiore di 13,5 chilogrammi. Attualmente, la rimborsabilità a carico del Servizio sanitario nazionale è limitata ai casi in cui ci sia una diagnosi clinica di SMA1, con esordio dei sintomi prima dei sei mesi di vita, oppure con sola diagnosi genetica e quindi pre-sintomatici. La decisione di escludere i bambini pre-sintomatici, con mutazione biallelica nel gene SMN1 e tre copie del gene SMN2 è da ricondurre a due motivi: in primis, la presenza di tre copie del gene SMN2 determina una patologia estremamente eterogenea, con presentazione clinica di SMA di tipo 1, ma anche di SMA di tipo 2 o 3; inoltre, vi è l'assenza di dati definitivi di efficacia. A tal proposito, l'Aifa ricorda che uno studio è in corso nei pazienti pre-sintomatici con due o tre copie del gene SMN2, ma - come riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto – “ (…) la durata del follow up è troppo breve per valutare lo sviluppo dei pazienti trattati rispetto alla storia naturale dei pazienti con tre copie di SMN2 che presentano una manifestazione clinica eterogenea. Pertanto, in questa popolazione di pazienti non è al momento possibile trarre conclusioni definitive sul beneficio”. La Commissione tecnico-scientifica dell'Aifa ha ribadito comunque che tale decisione potrà essere riconsiderata non appena saranno disponibili ulteriori evidenze. In merito al secondo criterio sopra indicato, l'Aifa precisa che, nei quattro studi clinici condotti, i 44 pazienti arruolati avevano, al momento dell'infusione di Zolgensma, un'età compresa tra due settimane e otto mesi ed un peso variabile tra i 3 chilogrammi e gli 8,4. Dati supplementari di pazienti fino a due anni e fino a 13,5 chilogrammi di peso sono stati resi pubblici attraverso presentazioni congressuali e provengono da raccolte non sistematiche negli Stati Uniti. L'autorità statunitense FDA ha approvato il medicinale Zolgensma nei bambini di età inferiore ai due anni e fino a 13,5 chilogrammi di peso corporeo. La limitazione dell'età è chiaramente riportata nell'indicazione, mentre il limite del peso è presente nella specifica sezione relativa alla posologia. L'EMA ha deciso di non includere nell'indicazione alcuna limitazione di età, né di peso, preferendo non stabilire a priori delle limitazioni legate alla mancanza di dati e lasciando al clinico di valutare, insieme alla famiglia, l'opportunità del trattamento con Zolgensma, sulla base delle condizioni generali, motorie e respiratorie del bambino. Nel paragrafo 4.2 del riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo alla posologia è riportata una tabella con il dosaggio raccomandato in base ad un peso corporeo fino a 21 chilogrammi. Tuttavia, nello stesso paragrafo, viene specificato che l'esperienza nei pazienti di età pari o superiore ai due anni, o con un peso corporeo superiore ai 13,5 chilogrammi è molto limitata. La sicurezza e l'efficacia in questi pazienti non sono state stabilite. Anche la comunità scientifica internazionale ha espresso forti dubbi per motivi di sicurezza nel trattare i bambini con un maggior peso corporeo. Ad esempio, nella “Consensus europea”, pubblicata nell'agosto 2020, si raccomanda di trattare i pazienti sopra i 13,5 chilogrammi soltanto in circostanze specifiche e in un setting di sperimentazione clinica, al fine di garantire un rigoroso monitoraggio e solo dopo aver considerato attentamente le alternative terapeutiche approvate.
Gli esperti sono concordi nel dichiarare che la somministrazione di Zolgensma in pazienti di peso corporeo superiore ai 13,5 chilogrammi, di cui attualmente non c'è nessuna esperienza, potrebbe essere associata a rischi aggiuntivi a causa dell'elevata quantità di vettore virale che è necessario infondere.
Poiché la dose di Zolgensma è proporzionale al peso corporeo del paziente, il trattamento dei pazienti più pesanti implica anche una dose totale significativamente più alta rispetto a quella utilizzata negli studi clinici, il cui impatto, soprattutto in termini di sicurezza, non è noto.
Poiché c'è un rischio di grave epatotossicità con l'aumentare del peso dei pazienti trattati, per motivi di sicurezza è stato deciso di escludere i bambini di peso superiore ai 13,5 chilogrammi.
Nelle more della piena attuazione del registro di monitoraggio, onde garantire la disponibilità del trattamento dei pazienti, le prescrizioni dovranno essere effettuate in accordo ai criteri di eleggibilità e appropriatezza prescrittiva riportati nella documentazione consultabile sul portale istituzionale dell'Aifa.
L'accordo con l'azienda farmaceutica Novartis ha incluso l'impegno della stessa società a mettere a disposizione il farmaco, a titolo gratuito, all'interno di studi clinici per i bambini con un peso compreso tra i 13,5 e i 21 chilogrammi, allo scopo di acquisire su questi pazienti, in un setting controllato, dati ulteriori di efficacia e sicurezza.
In relazione ai quesiti posti, l'Aifa ha precisato che il sistema sanitario statunitense differisce da quello europeo, e nello specifico da quello italiano, in quanto il sistema regolatorio dei farmaci nazionale è strettamente legato alle decisioni dell'Agenzia europea per i medicinali EMA, garantendo l'accesso ai farmaci a tutti i cittadini quando i dati tecnico-scientifici disponibili dimostrino che la somministrazione degli stessi sia necessaria, appropriata e sicura.
Pertanto il medicinale Zolgensma viene rimborsato dal Servizio sanitario nazionale per le indicazioni sopra illustrate.
Concludo, comunque, rassicurando che l'Aifa ha comunicato che, su iniziativa dell'azienda farmaceutica titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio del prodotto Zolgensma, la commissione tecnico-scientifica è pronta a considerare una modifica delle condizioni di accesso e di rimborsabilità del medicinale, laddove nuove evidenze scientifiche dovessero essere sottoposte all'attenzione della commissione stessa.
UBALDO PAGANO. Grazie, Presidente. Ringrazio, per il suo tramite, il sottosegretario per la risposta data, sebbene io non sia per nulla soddisfatto, anche perché mi pare di capire che, rispetto alla risposta data precedentemente ad un'altra interrogazione di un collega in quest'Aula, nulla sia cambiato; questo è un segno evidente che l'attenzione che noi riteniamo si debba mettere su una questione così centrale, che peraltro afferisce la sopravvivenza di esseri umani, evidentemente non risiede in cima ai desiderata e al lavoro costante che invece dovrebbe esserci all'interno del Ministero della Salute.
Sottosegretario, nel sostanziare la carenza di dati sperimentali su larga scala, voi avete riportato uno studio di agosto 2020. Ora siamo a giugno 2022 e mi consta abbastanza direttamente che nel frattempo siano stati raggiunti numeri e livelli di somministrazione, anche su base sperimentale, per classi di età e di peso differenti rispetto a quelle che lei ha giustamente ricordato, con ipotesi che si sono rivelate molto positive dal punto di vista della reazione sui soggetti che hanno ricevuto la somministrazione.
Quindi, è chiaro che, da questo punto di vista, il tempo sia piuttosto maturo per fare in modo che invece si proceda presto a rivedere quella decisione che limita la somministrazione fino a 13 chilogrammi di peso o 6 mesi di età. Anche perché, giusto per chiarirlo, riportando quanto detto dall'organismo regolatore a livello europeo del farmaco, come peraltro scrivo nella mia interrogazione, nel marzo del 2020 l'EMA ha già dato parere positivo alla terapia, raccomandandone l'immissione in commercio per il trattamento di alcuni tipi di pazienti affetti da atrofia muscolare spinale fino a 21 chilogrammi di peso. Sulla base di questo parere altri Paesi europei, che non mi paiono la patria dell'oscurantismo o dell'antiscientificità, come ad esempio la Germania, hanno autorizzato la somministrazione fino a 21 chilogrammi; così anche Francia, Portogallo e Grecia. Ma ho citato la Germania perché solitamente si tende a fare comparazioni con una delle Nazioni in Europa che più investe anche in ricerca scientifica e in ricerca sanitaria.
Lo aggiungo solo perché ho ascoltato il rilievo che è stato dato anche all'impegno da parte della casa farmaceutica che produce il farmaco a metterlo a disposizione anche per soggetti che pesano più di 13 chilogrammi. Penso che questo attestato di collaborazione da parte della casa farmaceutica, forse, risieda anche nel fatto che, da quando è entrato in commercio e, quindi, da quando il farmaco in questione, Zolgensma, ha cominciato ad essere somministrato, l'azienda, stando ai dati di Altroconsumo, dovrebbe aver avuto già ricavi per 2,26 miliardi di dollari, a fronte invece di un investimento in ricerca, prima della produzione, di circa 585 milioni di dollari. Quindi, per ogni euro speso, l'azienda ne ha già incassati ben 4, stando a questi dati.
Mi auguro che, da questo punto di vista, senza voler fare una guerra alla libera intrapresa, ma almeno, trattandosi di vite umane, ci possa essere anche una ponderazione di questioni, soprattutto alla luce del fatto che - e lo sottolineo, anche perché c'è sempre tempo per potersi correggere - lo screening neonatale, che sarebbe l'unico strumento attraverso cui si potrebbe prevenire e quindi avere certezza entro i 6 mesi di vita della possibile insorgenza di malattie di questa natura, attualmente non è un livello essenziale di assistenza garantito su tutto il territorio nazionale. Ci sono delle regioni che lo hanno reso obbligatorio, ci sono delle altre regioni che, anche per ragioni di bilancio, non lo hanno reso obbligatorio. La spesa, se non ricordo male, sarebbe molto contenuta se noi lo estendessimo su tutto il territorio nazionale. Peraltro, è un'operazione talmente poco invasiva che ormai si fa attraverso una piccola punturina sul piede del nascituro nei primi giorni di vita. E vi assicuro, stando ai dati che ho potuto raccogliere negli ultimi 6 mesi nelle regioni dove era stato reso obbligatorio, che non stiamo ragionando di larghissimi numeri, ma di quelle 4, 5 vite umane che hanno potuto beneficiare della possibilità della somministrazione entro i 30 giorni di vita e che, grazie a questo, hanno anticipato l'eventuale insorgenza della malattia genica ed evidentemente rappresentano un punto irrinunciabile della civiltà e di un nuovo umanesimo, che in Italia dovremmo provare ad avere tutti quanti come stella polare.